川口 綾乃 (KAWAGUCHI, Ayano)

プロフィール

 

 

胎生期の哺乳類大脳を舞台に神経幹細胞の運命決定について研究を行なっています。

 

哺乳類の大脳が作られる過程では、神経幹細胞(神経前駆細胞)と呼ばれる未分化な細胞が分裂を繰り返し、発生時期に応じた種々の娘細胞たちを生み出していきます。一つ一つの神経幹細胞がたどる細胞系譜はさまざまです。一方で、脳の発生を全体として眺めてみると、各個体間で実に再現性良く、多様な細胞種からなる複雑な構造物が作り上げられていくことに気づきます。

 

 

このような、神経幹細胞とその娘細胞たちの多様な運命はどのような機構で決定されているのでしょうか。

 

一つは、発生の時刻に応じた神経幹細胞の細胞内・外の変化です。神経幹細胞は、発生の時刻が進むに伴い、「細胞集団として」分裂パターンを変化させます。また、ニューロン産生の時期であれば、生じる娘細胞がどの層のニューロンになるかも、発生の時刻に対応することが知られています。実際、発生時刻の進行に伴い、神経幹細胞はその遺伝子発現を変化させることが分かっています。

では、神経幹細胞はどうやって発生の時刻を知るのでしょうか? 

細胞内の状態がダイナミックな変化を繰り返す細胞周期進行は、細胞が時を数える「タイマー」の良い候補です。しかし、脳組織の中、周囲に多数の細胞が存在する状況下では、神経幹細胞の細胞周期進行を停止させても、この発生の時間軸にそった変化は引き続き進行しました。一方で、幹細胞を取り出し、周囲に全く細胞がいない状態で培養すると、限られた数の遺伝子しか時間進行に伴って変化しないことがわかりました(Okamoto et al., 2016)。このことから、神経幹細胞は自身の細胞周期進行をカウントして発生の時刻を計っているわけではないこと、細胞の中に組み込まれた機構と、細胞外からの調整が協調して、発生の時刻に応じた神経幹細胞の挙動の変化を制御していることがわかります。

 

もう一つ、神経幹細胞とその娘細胞たちの多様な運命に関わっている可能性のある因子が、細胞状態の「ゆらぎ」です。

発生の一時刻を取り出してみてみると、その瞬間に個々の神経幹細胞が示す分裂パターンは様々です。脳原基の中には種々の分化段階の細胞が混在しています。その中で、同一の種類と分類される細胞であっても、細胞周期の違いや、細胞の存在する・存在してきた微小環境の違い、あるいは確率的な遺伝子発現の変動によって、細胞内の状態には、ある幅の「ゆらぎ」が存在します。私たちはこれまでの研究過程で、この「ゆらぎ」がもたらす神経幹細胞・前駆細胞の一時的な状態変化が、細胞の振る舞いに影響を及ぼしている例を観察してきました。

 

したがって、発生の再現性・頑健性を理解するためには、単一素子としての細胞の状態を発生時刻に応じて個別に把握するとともに、集団の示す「ゆらぎ・多様性」の変化を定量的に評価し、その実態を捉えることが必要です。私たちが行っている、単一細胞レベルでの遺伝子発現情報の系統的な解析や、各種レポーター蛍光タンパクを用いた単一細胞レベルでの可視化などは、その手法の一つです。

 

そのうえで、得られた知見に基づいて、生体に対して実験的な操作を行い、結果を観察して変化を捉え、評価する。このような研究を行うことで、細胞間の相互作用や、外的環境・細胞自律的な機構を介した「細胞状態の多様性」の時空間的な制御機構を理解し、脳が形成される過程で細胞が集団として再現性良くふるまう仕組みを紐解いていきたいと考えています。

                                            

参考:

新学術領域「脳構築における発生時計と場の連携」 2017.7.

H29-30年度 公募研究課題 

Outer radial glia 誕生がもたらす神経幹細胞の場と時間特性の変化

 

名古屋大学大学院医学系研究科プレスリリース   2016.4.21

細胞周期を止めても「時計」は進む
~発生の時刻にそった神経前駆細胞の変化の仕組み~ 

 

理研CDB ニュース 2016.5.7

細胞周期を止めても神経前駆細胞の「時計」は進む

 

科研費NEWS  2016 vol2 

発生過程と細胞周期の「時の流れ」の関係を解明

 

理研CDB科学ニュース  2008.9.18

神経前駆細胞の多様性と分化のメカニズムに新たな知

 

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   連絡先:川口綾乃

Email: akawa (アットマーク)med.nagoya-u.ac.jp

 

 

 

<略歴>

平成7年 大阪大学医学部医学科 卒業

 

平成10年―14年  大阪大学大学院 医学系研究科 博士課程

平成13年度  日本学術振興会特別研究員(DC2)

 

平成14年-20年 理化学研究所 発生再生科学総合研究センター(CDB) 

非対称細胞分裂研究グループ(松崎文雄グループディレクター)研究員

 

平成20年9月―現在  名古屋大学大学院医学系研究科 機能形態学講座 

細胞生物学分野 准教授

 

<原著論文・総説>

 

Saito K, Kawasoe R, Sasaki H, Kawaguchi A, *Miyata T.  

Neural progenitor cells undergoing Yap/Tead-mediated enhanced self-renewal from heterotopias more easily in the diencephalon than in the telencephalon.

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Delaunay D, Kawaguchi A, *Dehay C, *Matsuzaki F.

Division modes and physical asymmetry in cerebral cortex progenitors.

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Nagasaka A, Shinoda T, Kawaue T, Suzuki M, Nagayama K, Matsumoto T, Ueno N, Kawaguchi A, *Miyata T.

Differences in the mechanical properties of the developing cerebral cortical proliferative zone between mice and ferrets at both the tissue and single-cell levels.

Front.Cell Dev. Biol. DOI:10.3389/fcell.2016.1204857

 

 *Kawaguchi A, and *Matsuzaki F. 

Cell cycle–arrested cells know the right time. 

Cell Cycle 2016,15:20, 2683-2684, DOI: 10.1080/15384101.2016.1204857  (review)

 

Okamoto M, Miyata T, Konno D, Ueda R H, Kasukawa T, Hashimoto M, *Matsuzaki F, and *Kawaguchi A.   (Co-corresponding authors)

Cell cycle–independent transitions in temporal identity of mammalian neural progenitor cells.

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*Miyata T, Okamoto M, Shinoda T, Kawaguchi A.

Interkinetic nuclear migration generates and oppses ventricular-zone crowding: insight into tissue mechanics.

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Kawaue T, Sagou K, Kiyonari H, Ota K, Okamoto M, Shinoda T, Kawaguchi A, *Miyata T.

Neurogenin2-d4Venus and Gadd45g-d4Venus transgenic mice: Visualizing mitotic and migratory behaviors of cells committed to the neuronal lineage in the developing mammalian brain.

Dev Growth Differ. 56(4)293-304, 2014

 

Okamoto M, Namba T, Shinoda T, Kondo T, Watanabe T, Inoue Y, Takeuchi K, Enomoto Y, Ota K, Oda K, Wada Y, Sagou K, Saito K,Sakakibara A, Kawaguchi A, Nakajima K, Adachi T, Fujimori T, Ueda M, Hayashi S, Kaibuchi K,*Miyata T.

TAG-1-assisted progenitor elongation streamlines nuclear migration to optimize subapical crowding.

Nature Neuroscience, 2013 Nov;16(11):1556-66

 

*Miyata T, Ono Y, Okamoto M, Masaoka M, Sakakibara A, Kawaguchi A,  Hashimoto M, Ogawa M.

Migration, early axonogenesis, and Reelin-dependent layer-forming behavior of early/posterior-born Purkinje cells in the developing mouse lateral cerebellum.

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Kato TM, Kawaguchi A, Kosodo Y, Niwa H, *Matsuzaki F.

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*Kawaguchi A, Ikawa T, Kasukawa T, Ueda R.H, Kurimoto K, Saitou M, *Matsuzaki F.   (Co-corresponding authors)

Single-cell gene profiling defines differential progenitor subclasses in mammalian neurogenesis.

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*Kawaguchi A, Ogawa M, Saito K, Matsuzaki F, Okano H, Miyata T.

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*Miyata T, Kawaguchi A, Saito K, Kawano M, Muto T, Ogawa M.

Asymmetric production of surface-dividing and non-surface-dividing cortical progenitor cells.
Development 13, 3133-3145, 2004

 

Saito K, Kawaguchi A,  Kashiwagi S, Yasugi S, Ogawa M, *Miyata T.

Morphological asymmetry in dividing retinal progenitor cells.
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*Miyata, T., Kawaguchi A,  Saito, K., Kuramochi, H., and Ogawa, M.

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Murayama, A., Matsuzaki, Y., Kawaguchi A,, Shimazaki, T., and *Okano, H.

Flow cytometric analysis of neural stem cells in the developing and adult mouse brain. 
J Neurosci Res 69 (6), 837-847, 2002

 

*Miyata, T., Kawaguchi A,, Okano, H., and Ogawa, M.

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Sawamoto, K., Yamamoto, A., Kawaguchi A,, Yamaguchi, M., Mori, K., Goldman, S.A. and *Okano, H.

Direct isolation of committed neuronal progenitor cells from transgenic mice co-expressing spectrally-distinct fluorescent proteins regulated by stage-specific neural promoters. 
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Kawaguchi A,  Miyata, T., Sawamoto, K., Takashita, N., Murayama, A., Akamatsu, W., Ogawa, M., Okabe, M., Tano, Y., Goldman, S.A., and *Okano, H.

Nestin-EGFP mice: visualization of the self-renewal and multipotency of CNS stem cells. 
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Roy NS, Wang S, Jiang L, Kang J, Benraiss A, Harrison-Restelli C, Fraser RA, Couldwell WT, Kawaguchi A,  Okano H, Nedergaard M, *Goldman SA.
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Google Scholar